染色體異常致3q29微缺失綜合征是一種罕見的遺傳性疾病，它是由于染色體3q29區(qū)域微缺失所致。這種疾病的主要特征是智力發(fā)育遲緩、語言發(fā)育障礙、面部異常、行為問題和神經(jīng)發(fā)育異常，其發(fā)病率大約為1/30,000。

羅格斯大學(Rutgers)和埃默里大學(Emory University)的研究人員通過研究3q29缺失綜合征(3q29 deletion syndrome)獲得了關于精神分裂癥(SCZ)如何發(fā)展的新見解，3q29缺失綜合征是目前已知的最厲害的精神分裂癥遺傳風險因素。研究小組分析了3q29缺失基因在小鼠模型和人腦類器官中的重疊模式。他們的研究結(jié)果表明，這兩個系統(tǒng)都表現(xiàn)出線粒體功能受損，這可能導致大腦能量不足，并導致精神癥狀和紊亂。

細胞生物學副教授珍妮弗·穆勒博士說:“我們的數(shù)據(jù)有力地支持了線粒體失調(diào)是精神分裂癥發(fā)展的一個因素的假設。"她是該團隊研究的資深作者之一，該研究發(fā)表在《科學進展》上。“線粒體動力學和神經(jīng)元成熟之間的相互作用是一個需要進一步詳細和嚴格研究的重要領域。"Mulle和他的同事在一篇題為“Cross-species analysis identifies mitochondrial dysregulation as a functional consequence of the schizophrenia-associated 3q29 deletion"的論文中報告了他們的發(fā)現(xiàn)，他們得出結(jié)論，“這些數(shù)據(jù)強烈暗示線粒體是受3q29Del影響的細胞器……這些發(fā)現(xiàn)應該激發(fā)進一步的工作來確定這些3q29Del后遺癥的機制及其與各種臨床表型的相關性。"

作者表示，大約每3萬人中就有一人天生攜帶3q29缺失(3q29Del)。拷貝數(shù)變異(CNV)包含22個蛋白質(zhì)編碼基因，位于3號染色體的一端。除了增加患精神分裂癥的風險外，3q29缺失還可能導致智力殘疾、自閉癥譜系障礙和先天性心臟缺陷。3q29缺失對精神分裂癥風險的影響比任何已知的基因變異都要大，但缺失中單個基因的作用仍在研究中。作者進一步解釋說:“染色體3q29 (3q29Del)上的1.6兆堿基缺失是鑒定出的精神分裂癥的最厲害遺傳風險因素……這組基因的半合子缺失與SCZ風險增加至少40倍相關;這種缺失也增加了其他神經(jīng)發(fā)育和精神疾病的風險，包括智力殘疾、自閉癥譜系障礙和注意力缺陷/多動障礙。"

Mulle是羅格斯大學高級生物技術和醫(yī)學中心的成員，他和同事們在2010年第一次發(fā)現(xiàn)3q29缺失是精神分裂癥的一個風險因素。在他們最新報道的研究中，研究小組在早期發(fā)育階段的人類類器官和小鼠模型中進行了單細胞mRNA測序(scRNA-seq)，以確定轉(zhuǎn)錄組的變化。研究人員指出:“我們對發(fā)育早期(2個月)和晚期(12個月)的等基因人類皮質(zhì)類器官以及圍產(chǎn)期(出生后第7天)的小鼠同皮質(zhì)進行了單細胞mRNA測序(scRNA-seq)。"“我們設計了一種策略，系統(tǒng)地識別全球和特定神經(jīng)細胞類型中的轉(zhuǎn)錄組效應，以識別用于功能分析的分子表型。"

系統(tǒng)通路分析表明，3q29遺傳變異與線粒體功能和能量代謝失調(diào)有關。他們指出:“……測試揭示了線粒體蛋白表達和細胞水平功能的變化，這在多種細胞類型(包括研究參與者衍生的細胞系)中一致觀察到。"

各種與精神分裂癥相關的染色體缺失損害線粒體的發(fā)現(xiàn)與該領域的預期背道而馳，該領域認為這種突變應該改變連接神經(jīng)元的突觸中的蛋白質(zhì)。然而，線粒體對于能量的突觸的功能至關重要，所以這些模型可能并不沖突。

這些發(fā)現(xiàn)也與精神分裂癥的另一個遺傳風險因素——22q11缺失綜合征(或稱DiGeorge綜合征)的研究相一致，后者也被發(fā)現(xiàn)與線粒體功能紊亂有關。研究小組指出:“線粒體先前與神經(jīng)發(fā)育性CNV疾病和特發(fā)性精神分裂癥的病理生理學有關。"“一種可能與人類攜帶者3q29Del表型最相似的CNV疾病22q11.2Del含有至少8個編碼線粒體連接蛋白的基因，其中一些也在突觸上富集。"

同樣令人驚訝的是，3q29細胞的線粒體功能低下，因為缺失的22個基因中只有一個似乎編碼了線粒體中的蛋白質(zhì)。研究人員承認:“與22q11.2不同，它編碼了線粒體內(nèi)的幾種蛋白質(zhì)，與3q29基因的機制聯(lián)系尚不清楚。"然而，他們認為，該基因或間隔內(nèi)的其他基因可能會調(diào)節(jié)線粒體蛋白質(zhì)的產(chǎn)生或輸入。

“對于與精神分裂癥相關的遺傳變異，我們想要了解細胞水平上的主要病理，"埃默里大學醫(yī)學院細胞生物學助理教授、該研究的共同主要作者瑞安·珀塞爾博士說。“這給了我們一個立足點，可能有助于突破精神分裂癥的多基因復雜性，更好地理解神經(jīng)生物學。"

線粒體存在于每個細胞中，從糖或脂肪中產(chǎn)生能量。有時這個過程是有氧的(從吸入的空氣中獲得額外的氧氣)，有時是厭氧的(沒有氧氣)。

由于線粒體功能的改變，3q29細胞缺乏代謝靈活性，這意味著它們的線粒體難以適應能量來源的變化。這可能會干擾神經(jīng)元的發(fā)育，因為成熟的神經(jīng)元在分化時需要轉(zhuǎn)向依賴有氧能量的產(chǎn)生。“通過對小鼠大腦中氧化磷酸化蛋白復合物表達的分析和對工程細胞系中線粒體功能的分析，分子特征得到了支持，這些特征揭示了代謝靈活性的缺乏和3q29基因PAK2的貢獻。"

新發(fā)布的研究結(jié)果可能說明3q29缺失如何影響整個身體，而不僅僅是大腦。對線粒體的影響可以在腎細胞和腦細胞中看到。患有3q29缺失綜合征的個體也傾向于體型較小，可能是因為脂肪代謝改變。“最終，我們想要了解像這樣的細胞變化與特定的臨床結(jié)果有關，這可能有助于設計更有效的治療策略，"Purcell說。

作者進一步得出結(jié)論:“在線粒體表型與其他風險等位基因(如22q11.2缺失)相關的新報道的背景下，這些結(jié)果表明線粒體可能是離散神經(jīng)發(fā)育變異下游的趨同生物學位點。"